Kierowanie BTK na Ibrutynib w przewlekłej białaczce limfatycznej AD 2

Jednakże pojawienie się sygnalizacji receptora komórek B okazało się czynnikiem stymulującym przeżycie komórek nowotworowych CLL.7-17 W dół od receptora komórek B i kluczowe znaczenie dla jego funkcji jest członek rodziny kinaz Tec, tyrozyny Brutona kinaza (BTK). Mutacje BTK u ludzi powodują agammaglobulinemię sprzężoną z chromosomem X, co prowadzi do braku limfocytów B krwi obwodowej, obniżonego poziomu immunoglobuliny w surowicy i zwiększonej podatności na infekcje. BTK jest niezbędny do aktywacji kilku konstytucyjnie aktywnych szlaków przeżycia komórek CLL, w tym Akt, 18 pozakomórkowej regulowanej kinazą sygnałową (ERK), 19 oraz wzmacniacza łańcucha lekkiego kappa łańcucha lekkiego aktywowanych szlaków komórek B (NF-.B). 20,21 Ponadto, BTK ma zasadnicze znaczenie dla naprowadzania i adhezji komórek B za pośrednictwem chemokin.22-25 Biorąc pod uwagę znaczenie sygnalizacji receptora komórek B w CLL i centralną rolę BTK w tym szlaku, atrakcyjną strategią jest docelowe hamowanie tej kinazy. Ibrutinib (Pharmacyclics) jest doustnym, biodostępnym, silnym inhibitorem (stężenie hamujące 50%, 0,5 nM), które wiąże się kowalencyjnie z aminokwasem cysteiny-481 enzymu BTK. Badania przedkliniczne wykazały, że leczenie ibutinibem hamuje wiele procesów, w tym sygnalizację ERK, wiązanie NF-.B DNA, proliferację komórek nowotworowych CLL, zależną od cytozyny-fosforan-guaninę (CpG) i migrację komórek rakowych. 26-28 Ibrutynib nie wykazuje działania toksycznego wpływ na normalne komórki T; odróżnia to od większości schematów stosowanych w CLL.27. Badanie Ibrutinibu fazy wykazało łagodną lub umiarkowaną toksyczność i kliniczną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami z komórek B; 11 z 16 pacjentów w badaniu miało CLL lub mały chłoniak limfatyczny.29 Te wstępne wyniki skłoniły do rozpoczęcia badania Ibutuksyny Ib w fazie I w CLL; badanie to obejmowało dwie różne dawki terapeutyczne u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie chorobą.
Metody
Pacjenci
Kryteria kwalifikowalności obejmowały: rozpoznanie nawrotowego lub opornego na leczenie CLL lub małego chłoniaka limfatycznego, zdefiniowanego zgodnie z Międzynarodowymi Warsztatami dotyczącymi chronicznej białaczki limfatycznej30 i klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia31; potrzeba leczenia; odpowiednia czynność nerek i wątroby, określona przez poziom kreatyniny nie większy niż 1,5-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu i poziom aminotransferazy alaninowej nie większy niż 2,5-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu; i brak aktywnej infekcji. Pierwsza i druga kohorty musiały otrzymać co najmniej dwie poprzednie terapie, w tym analog purynowy. Trzecia grupa składała się z pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, którzy nie reagowali na reżim chemioimmunoterapii lub które postępowały w ciągu 24 miesięcy po zakończeniu schematu leczenia.
[więcej w: naklejka na legitymację, triamcynolon, lewomepromazyna ]

Tags: , ,

Comments are closed.

Powiązane tematy z artykułem: lewomepromazyna naklejka na legitymację triamcynolon